Tính phong phú của các loài động thực vật và sự đa dạng sinh học trong vùng Láng Sen đã được ghi nhận từ năm 1984 - 1985 thông qua Chương trình điều tra cơ bản vùng Đồng Bằng Sông Cửu Long (CT 60.02). Một số nhà khoa học đã có những gợi ý chọn Láng Sen để thành lập một khu bảo vệ tài nguyên thiên nhiên đặc trưng của Đồng Tháp Mười. Nhận thức được vấn đề nầy, vào năm 1994, UBND Tỉnh Long An đã ra quyết định thành lập khu bảo tồn thiên nhiên Láng Sen nhưng mang tên Khu bảo tồn di tích lịch sử Láng Sen. Với nhiều ý kiến đề xuất từ các nhà khoa học và cơ quan quản lý, UBND Tỉnh Long An đã quyết định đổi tên là Khu bảo tồn thiên nhiên Rừng Đồng Tháp Mười Láng Sen, nhưng sau đó đổi tên là Khu bảo tồn di tích lịch sử cách mạng Láng Sen và trình Bộ Lâm nghiệp Việt Nam phê chuẩn dự án và được Bộ Lâm Nghiệp đổi tên thành: Rừng phòng hộ biên giới Việt Nam – Campuchia và Bảo tồn di tích lịch sử Láng Sen với diện tích 2.847 ha, lấy điểm trung tâm của vùng lỏi tại rạch Cái He. Điểm đáng chú ý là trong khu vực vành đai tự nhiên của Láng Sen có sự hiện diện của Lâm trường Tân Hưng và đã được UBND tỉnh Long An quyết định thành Khu sinh thái rừng tràm Đồng Tháp Mười, vào năm 2000, với diện tích 2.245 ha, khu vực nầy chưa phải là vùng lõi của Láng Sen.

Trong quá trình nầy, mặc dù khu đất ngập nước Láng Sen vẫn chưa được thành lập như một khu bảo tồn thiên nhiên nhưng đã nhiều nhà khoa học đã đến nghiên cứu và công bố kết quả sơ bộ về tính đa dạng sinh học đất ngập nước của vùng Láng Sen.

Nhận thấy việc bảo vệ tài nguyên tự nhiên, đa dạng sinh học vùng đất ngập nước vùng Đồng Tháp Mười là việc cần thiết, vào đầu tháng 1 năm 2004, UBND tỉnh Long An đã ra quyết định số: 199/QĐ-UB ngày 19/1/2004 thành lập Khu bảo tồn Đất ngập nước Láng Sen, với diện tích là 5.030 ha. Trong đó, bao gồm cả diện tích của Khu bảo tồn sinh thái rừng tràm Đồng Tháp Mười, Lâm trường Vĩnh Lợi và một phần diện tích của xã Vĩnh Lợi và Vĩnh Đại. Lấy địa điểm Cái He làm trung tâm của vùng lõi.